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【藥品名稱】

通用名：鹽酸托莫西汀口服溶液

英文名：Atomoxetine Hydrochloride Oral Solution

漢語拼音：Yansuan Tuomoxiting Koufurongye

【成份】

化學(xué)名稱：(-)-N-甲基-3-苯基-3-(O-甲苯氧基)丙胺鹽酸鹽

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₁₇H₂₁NO·HCl

分子量：291.82

【性狀】本品為無色至幾乎無色的澄清液體。

【適應(yīng)癥】

本品用于治療6歲及6歲以上兒童和青少年的注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)。

【規(guī)格】0.4%(100mL:0.4g)(按C₁₇H₂₁NO計(jì))

【用法用量】

用法

口服用藥。本品可單服或與食物同服。不推薦將本品混在食物中或水中用藥，因?yàn)檫@有礙于患者接受完整劑量或者對(duì)味覺有負(fù)面影響。

用量

本品每日早晨單次給藥。每日一次服用未達(dá)到滿意臨床效果(耐受性[如惡心或嗜睡]或療效)的患者，改為早晨和下午/傍晚平均分為兩次服用，可能會(huì)達(dá)到滿意臨床效果。

體重不足70公斤的兒童和青少年用量：

本品的初始劑量為0.5mg/kg/日。該初始劑量應(yīng)維持至少7天，然后根據(jù)治療反應(yīng)和耐受情況增加劑量。推薦的維持劑量為1.2mg/kg/日(取決于患者的體重和現(xiàn)有的托莫西汀劑量規(guī)格)。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。尚未系統(tǒng)評(píng)價(jià)單次服藥劑量超過1.8mg/kg或每日總劑量超過1.8mg/kg的安全性。在某些情況下，治療可以一直持續(xù)至患者成年。

為方便用藥，本品包裝還配有1個(gè)5mL聚乙烯口服給藥器(以0.1mL為刻度單位)。

本品應(yīng)按下表給藥：

體重超過70公斤的兒童/青少年用量：

本品的初始劑量應(yīng)為40mg/日。初始劑量應(yīng)維持至少7天，然后按照治療反應(yīng)和耐受情況增加劑量。推薦的維持劑量為80mg/日。劑量超過80mg/日未顯示額外的益處。推薦的最大劑量為100mg/日。尚未系統(tǒng)評(píng)價(jià)單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。

關(guān)于安全使用本品的其他信息：

必須由專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行ADHD的治療，例如兒科醫(yī)生、兒童/青少年精神科醫(yī)生，或精神科醫(yī)生等。應(yīng)該依據(jù)當(dāng)前的DSM標(biāo)準(zhǔn)或ICD指導(dǎo)原則進(jìn)行ADHD的診斷。

綜合治療方案通常包括心理的、教育的和社會(huì)的方法，目的是使具有下述行為綜合征的患者穩(wěn)定下來：包括長期的注意力持續(xù)時(shí)間短、注意力分散、情緒不穩(wěn)定、易沖動(dòng)、中至重度多動(dòng)癥、輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征及腦電圖異常。學(xué)習(xí)能力可能受損或不受損。

藥物治療并非適用于所有患有該行為綜合征的患者，必須對(duì)患者癥狀的嚴(yán)重程度以及與患者年齡和癥狀持續(xù)時(shí)間有關(guān)的受損程度進(jìn)行徹底的評(píng)估，在此基礎(chǔ)上，做出應(yīng)用藥物的決定。

治療前篩查：

在處方本品前，有必要采集相應(yīng)的病史并對(duì)患者的心血管狀況進(jìn)行基線評(píng)價(jià)，包括血壓和心率(見【禁忌】和【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

持續(xù)監(jiān)測：

應(yīng)定期監(jiān)測心血管狀況，包括每次劑量調(diào)整后的血壓和脈搏記錄，和至少每6個(gè)月一次的血壓和脈搏記錄。對(duì)于兒童患者，推薦使用百分位數(shù)圖(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

停止治療：

在研究項(xiàng)目中，尚無關(guān)于明顯的停藥癥狀的描述。如出現(xiàn)重大不良事件，需立即停用托莫西汀;否則應(yīng)該在一個(gè)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間段內(nèi)緩慢減量。

不需要進(jìn)行無限期的鹽酸托莫西汀治療。在治療1年后應(yīng)重新評(píng)價(jià)是否需要繼續(xù)治療，尤其是當(dāng)患者已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)定且令人滿意的臨床反應(yīng)時(shí)。

特殊人群

肝功能不全：對(duì)于中度肝功能不全(Child-Pugh B級(jí))的患者，初始劑量與目標(biāo)劑量均應(yīng)減少至常用劑量的50%。對(duì)于重度肝功能不全(Child-Pugh C級(jí))的患者，初始劑量與目標(biāo)劑量均應(yīng)減少至常用劑量的25%(見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

腎功能不全：終末期腎病患者中托莫西汀的全身暴露量高于健康人群(約增加65%)，但是根據(jù)mg/kg劑量校正后，兩者并無差異。因此，托莫西汀可按照常規(guī)用藥方案給予患有終末期腎病或程度較輕的腎功能不全的ADHD患者。托莫西汀可能會(huì)加重終末期腎病患者的高血壓(見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

約7%的高加索人具有與無功能性CYP2D6酶對(duì)應(yīng)的基因型(稱為CYP2D6弱代謝者)。具有該基因型的患者對(duì)托莫西汀的暴露量是具有功能性酶的患者的數(shù)倍。因此，弱代謝者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高(見【不良反應(yīng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。對(duì)于已知具有弱代謝基因型的患者而言，可考慮采用較低的起始劑量與較慢的劑量遞增速度。

6歲以下兒童：托莫西汀在6歲以下兒童中的安全性和療效尚未明確。因此，不應(yīng)將托莫西汀用于6歲以下兒童(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

【不良反應(yīng)】

兒童和青少年

安全性特征總結(jié)

在兒童安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，頭痛、腹痛1和食欲降低是托莫西汀相關(guān)的最常見的不良事件，分別有19%、18%和16%的患者報(bào)告，但很少導(dǎo)致停藥(頭痛導(dǎo)致的停藥率為0.1%，腹痛為0.2%，食欲降低為0.0%)。腹痛和食欲降低通常為一過性。

在治療早期，一些患者在體重和身高方面因食欲降低而導(dǎo)致生長遲緩。一般來說，在最初的體重和身高增長降低后，托莫西汀長期治療患者的體重和身高會(huì)恢復(fù)到根據(jù)人群基線數(shù)據(jù)所預(yù)測的平均水平。

約10% - 11%的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和嗜睡2，特別是在治療的第一個(gè)月。但這些事件的嚴(yán)重程度通常為輕度至中度且為一過性，并未導(dǎo)致太多患者停止治療(停藥率≤0.5%)。

在兒童和成年人安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，托莫西汀治療組患者的心率、收縮壓和舒張壓升高(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

托莫西汀對(duì)去甲腎上腺素的作用有影響，其治療患者中已有體位性低血壓(0.2%)和暈厥(0.8%)的報(bào)告。如患者存在任何可能導(dǎo)致低血壓的情況，應(yīng)慎用托莫西汀。

下述不良反應(yīng)列表來自于兒童和青少年臨床試驗(yàn)中的不良事件報(bào)告和實(shí)驗(yàn)室檢查以及上市后的自發(fā)報(bào)告。

不良反應(yīng)列表

頻率估計(jì)：十分常見(≥1/10)，常見(≥1/100 - <1/10)，偶見(≥1/1,000 - <1/100)，罕見(≥1/10,000 - <1/1,000)，十分罕見(<1/10,000)。

¹也包括上腹痛、胃部不適、腹部不適和上腹部不適

²也包括鎮(zhèn)靜

³包括初期、中段和末段(晨間早醒)失眠

⁴心率和血壓以測定的生命體征為依據(jù)

*見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容

**見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容

CYP2D6弱代謝型(PM)

CYP2D6弱代謝型(PM)患者中發(fā)生率至少為2%且發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著大于CYP2D6強(qiáng)代謝型(EM)患者的不良事件如下：食欲下降(PM 24.1%，EM 17.0%);失眠(包括失眠、中段失眠和初期失眠，PM 14.9%，EM 9.7%);抑郁(包括抑郁、嚴(yán)重抑郁、抑郁癥狀、情緒低落和煩躁不安，6.5% PM和4.1% EM)，體重降低(PM 7.3%，EM 4.4%)，便秘(PM 6.8%，EM 4.3%);震顫(PM 4.5%，EM 0.9%);鎮(zhèn)靜(PM 3.9%，EM 2.1%);表皮剝脫(PM 3.9%，EM 1.7%);遺尿(PM 3.0%，EM 1.2%);結(jié)膜炎(PM 2.5%，EM 1.2%);暈厥(PM 2.5%， EM 0.7%);晨間早醒(PM 2.3%，EM 0.8%);瞳孔擴(kuò)大(PM 2.0%，EM 0.6%)。以下事件不符合上述標(biāo)準(zhǔn)但亦值得注意：廣泛性焦慮障礙(PM 0.8%，EM 0.1%)。另外，在幾項(xiàng)長達(dá)10周的試驗(yàn)中，PM患者的體重降低更明顯(EM患者平均降低0.6 kg，PM患者平均降低1.1kg)。

以下內(nèi)容來自本品英國上市說明書，中國未批準(zhǔn)本品用于成人治療。

成年人：

安全性特征總結(jié)

在成年人ADHD臨床試驗(yàn)中，下述系統(tǒng)器官分類的不良事件在托莫西汀治療期間的發(fā)生頻率最高：胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病。報(bào)告的最常見不良事件(≥5%)為食欲下降(14.9%)、失眠(11.3%)、頭痛(16.3%)、口干(18.4%)和惡心(26.7%)。大部分不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，最常報(bào)告的嚴(yán)重程度為重度的事件有惡心、失眠、疲勞和頭痛。成年患者主訴的尿潴留或排尿躊躇可能與托莫西汀有關(guān)。

下述不良反應(yīng)列表來自于成年人臨床試驗(yàn)中的不良事件報(bào)告和實(shí)驗(yàn)室檢查以及上市后的自發(fā)報(bào)告。

不良反應(yīng)列表

頻率估計(jì)：十分常見(≥1/10)，常見(≥1/100 - <1/10)，偶見(≥1/1,000 - <1/100)，罕見(≥1/10,000 - <1/1,000)，十分罕見(<1/10,000)。

¹也包括上腹痛、胃部不適、腹部不適和上腹部不適

²包括初期、中段期和末段期(晨間早醒)失眠

³心率和血壓以測定的生命體征為依據(jù)

⁴包括過敏反應(yīng)或血管神經(jīng)性水腫

*見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容

**見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容

CYP2D6弱代謝型(PM)

CYP2D6弱代謝型(PM)患者中發(fā)生率至少為2%且發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著大于CYP2D6強(qiáng)代謝型(EM)患者的不良事件如下：視力模糊(PM 3.9%，EM 1.3%)，口干(PM 34.5%，EM 17.4%)，便秘(PM 11.3%，EM 6.7%)，感覺緊張(PM 4.9%，EM 1.9%)，食欲下降(23.2% PMs，14.7% EMs)，子宮肌瘤(2.3% PMs，0.1% EMs)，震顫(PM 5.4%，EM 1.2%)，失眠(PM 19.2%，EM 11.3%)，睡眠障礙(PM 6.9%，EM 3.4%)，中段期失眠(PM 5.4%，EM 2.7%)，末段期失眠(PM 3 %，EM 0.9%)，尿潴留(PM 5.9%，1.2% EMs)，勃起障礙(20.9% PMs，8.9% EMs)，射精障礙(6.1% PMs，EM 2.2%)，多汗(PM 14.8%，EM 6.8%)，肢端寒冷(PM 3%，EM 0.5%)。

【禁忌】

本品禁用于已知對(duì)托莫西汀或?qū)Ρ酒分腥魏屋o料過敏的患者。

托莫西汀禁止與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)合用。停用MAOI治療后至少2周內(nèi)不應(yīng)使用托莫西汀。停用托莫西汀后2周內(nèi)不應(yīng)開始MAOI治療。

托莫西汀禁用于閉角型青光眼患者，因?yàn)榕R床試驗(yàn)顯示，使用托莫西汀可導(dǎo)致瞳孔擴(kuò)大的發(fā)生率增加。

托莫西汀禁用于患有嚴(yán)重心血管或腦血管疾病的患者(見【注意事項(xiàng)】——心血管影響)。嚴(yán)重心血管疾病包括重度高血壓、心力衰竭、動(dòng)脈閉塞性疾病、心絞痛、血液動(dòng)力學(xué)顯著異常的先天性心臟病、心肌病、心肌梗死、可能危及生命的心律失常與通道異常相關(guān)疾病(由離子通道功能障礙引起的疾病)。嚴(yán)重腦血管疾病包括腦動(dòng)脈瘤或卒中。

托莫西汀禁用于患有嗜鉻細(xì)胞瘤或有嗜鉻細(xì)胞瘤病史的患者(見【注意事項(xiàng)】——心血管影響)。

【注意事項(xiàng)】

自殺相關(guān)行為

進(jìn)行托莫西汀治療的患者中已有自殺相關(guān)行為(自殺企圖和自殺意念)的報(bào)告。雙盲臨床試驗(yàn)中自殺相關(guān)行為不常見，但對(duì)于兒童和青少年，托莫西汀治療組的發(fā)生率高于安慰劑對(duì)照組(對(duì)照組無自殺相關(guān)事件發(fā)生)。在成年人雙盲臨床試驗(yàn)中，托莫西汀治療組和安慰劑對(duì)照組之間的自殺相關(guān)行為發(fā)生率無差異。正接受ADHD治療的患者應(yīng)密切監(jiān)測自殺相關(guān)行為是否出現(xiàn)或加重。

猝死和原有心臟異常

接受常用劑量托莫西汀治療的心臟結(jié)構(gòu)異常患者中已有猝死報(bào)告。盡管一些嚴(yán)重的心臟結(jié)構(gòu)異常本身即可導(dǎo)致猝死風(fēng)險(xiǎn)升高，但是已知存在嚴(yán)重心臟結(jié)構(gòu)異常的患者應(yīng)在心臟病專家的指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用托莫西汀。

心血管影響

托莫西汀對(duì)心率和血壓有影響。

大部分服用托莫西汀的患者發(fā)生了輕度心率升高(平均值<10 bpm)和/或血壓升高(平均值<5 mm Hg)(見【不良反應(yīng)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

但是，將對(duì)照和非對(duì)照ADHD臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析后顯示，約8-12%的兒童和青少年以及6-10%的成年人出現(xiàn)更明顯的心率變化(20次/分或更高)和血壓變化(15-20 mmHg或更高)。對(duì)這些臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析顯示，托莫西汀治療期間有上述血壓和心率變化的患者中，約15-26%的兒童和青少年以及27-32%的成年人出現(xiàn)持續(xù)或進(jìn)行性升高。長期持續(xù)的血壓變化可能引起心肌肥厚等臨床結(jié)局。

因此，考慮接受托莫西汀治療的患者應(yīng)全面采集病史，仔細(xì)進(jìn)行體格檢查，以評(píng)估是否存在心臟病。如果初始結(jié)果提示有此類病史或疾病，應(yīng)當(dāng)由心臟?？漆t(yī)生進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。

建議在治療開始前、治療期間的每次調(diào)整劑量后和至少每6個(gè)月進(jìn)行心率和血壓的測量和記錄，以發(fā)現(xiàn)可能有臨床意義的心率和血壓升高。建議兒童患者使用百分位數(shù)圖表。嚴(yán)重心血管或腦血管疾病患者不得使用托莫西汀(見【禁忌】——嚴(yán)重心血管和腦血管疾病)。基礎(chǔ)疾病可能因血壓或心率升高而惡化的患者，例如高血壓病患者、心動(dòng)過速患者或者心血管或腦血管疾病患者，慎用托莫西汀。

托莫西汀治療期間出現(xiàn)心悸、勞力性胸痛、不明原因暈厥、呼吸困難或其他可能提示心臟疾病癥狀的患者，應(yīng)由心臟?？漆t(yī)生立即對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。

另外，先天性或獲得性長QT間期患者或有QT間期延長家族史的患者應(yīng)慎用托莫西汀(見【藥物相互作用】和【不良反應(yīng)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

已有體位性低血壓的報(bào)告，因此如果患者存在任何易導(dǎo)致低血壓的情況或者導(dǎo)致心率或血壓突然變化的情況，應(yīng)慎用托莫西汀。

腦血管影響

有其他腦血管疾病危險(xiǎn)因素(例如心血管疾病史、合并使用可導(dǎo)致血壓升高的藥物)的患者，在托莫西汀治療開始后應(yīng)在每次就診時(shí)評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。

肝臟影響

肝損傷表現(xiàn)為肝酶升高和伴隨有黃疸的膽紅素升高，很罕見但已有自發(fā)報(bào)告。嚴(yán)重肝損傷，包括急性肝功能衰竭，也很罕見但亦有報(bào)告。有黃疸或者實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)有肝損傷的患者應(yīng)停用托莫西汀，而且不得重新使用。

精神病性或躁狂癥狀

既往無精神病或躁狂史的患者在治療中出現(xiàn)的精神病性或躁狂癥狀，例如幻覺、妄想、躁狂或激越，可能是由常用劑量的托莫西汀引起的。如出現(xiàn)此類癥狀，應(yīng)考慮由托莫西汀引起的可能性，并考慮停止治療。不能排除托莫西汀具有導(dǎo)致原有精神病性或躁狂癥狀惡化的可能性。

攻擊行為，敵意或情緒不穩(wěn)

臨床試驗(yàn)中，托莫西汀治療組的兒童、青少年和成年人的敵意(主要為攻擊性、對(duì)抗行為和憤怒)發(fā)生率高于安慰劑組。托莫西汀治療組中，兒童的情緒不穩(wěn)發(fā)生率高于安慰劑組。應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)攻擊行為、敵意或情緒不穩(wěn)或者這些行為是否有加重。

過敏

過敏反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)、皮疹、血管神經(jīng)性水腫和蕁麻疹，在接受托莫西汀治療的患者中雖不常見但已有報(bào)告。

癲癇發(fā)作

接受托莫西汀治療時(shí)，有癲癇發(fā)作的潛在風(fēng)險(xiǎn)。有癲癇發(fā)作史的患者應(yīng)慎用托莫西汀。任何出現(xiàn)癲癇發(fā)作或癲癇發(fā)作頻率升高且未發(fā)現(xiàn)其他病因的患者應(yīng)考慮停用托莫西汀。

生長和發(fā)育

兒童和青少年患者在接受托莫西汀治療期間，應(yīng)監(jiān)測其生長和發(fā)育情況。應(yīng)對(duì)長期治療的患者進(jìn)行監(jiān)測，生長或體重增長不佳的兒童和青少年應(yīng)考慮降低治療劑量或中斷治療。

臨床數(shù)據(jù)沒有提示托莫西汀對(duì)認(rèn)知能力或性成熟具有不良影響，但現(xiàn)有的長期治療數(shù)據(jù)有限。因此，應(yīng)對(duì)需要長期治療的患者進(jìn)行密切監(jiān)測。

共病抑郁、焦慮和抽動(dòng)的新發(fā)或惡化

在共病慢性運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)或Tourette綜合癥的ADHD兒童患者中進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照研究顯示，托莫西汀治療組與安慰劑治療組相比，抽動(dòng)并未加重。在共病抑郁癥的ADHD青少年患者中進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照研究顯示，托莫西汀治療組與安慰劑治療組相比，抑郁并未加重。在共病焦慮癥的ADHD患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)對(duì)照研究(一項(xiàng)為兒童患者研究，一項(xiàng)為成年患者研究)顯示，托莫西汀治療組與安慰劑治療組相比，焦慮并未加重。

接受托莫西汀治療的患者中，焦慮和抑郁或情緒低落的上市后報(bào)告罕見，抽動(dòng)報(bào)告也很罕見(見【不良反應(yīng)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

使用托莫西汀治療ADHD的患者應(yīng)監(jiān)測是否出現(xiàn)焦慮癥狀、情緒低落和抑郁或抽動(dòng)，或者現(xiàn)有癥狀是否有加重。

6歲以下兒童

托莫西汀不應(yīng)用于6歲以下兒童，因?yàn)橥心魍≡谠撃挲g組的療效和安全性尚不明確。

其他治療應(yīng)用

托莫西汀不適用于治療嚴(yán)重抑郁發(fā)作和/或焦慮，在患有這些疾病但未患ADHD的成年人中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，托莫西汀與安慰劑相比并無療效(見【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

托莫西汀口服溶液含山梨醇?；己币娺z傳性果糖不耐受的患者不應(yīng)服用托莫西汀。

對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響

對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的數(shù)據(jù)有限。托莫西汀對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力有輕微影響。托莫西汀與安慰劑相比，兒童和成年患者中疲勞、嗜睡和頭暈的發(fā)生率升高。建議患者在駕駛汽車或操作危險(xiǎn)機(jī)械時(shí)慎用托莫西汀，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影響。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠

總體而言，動(dòng)物研究中未發(fā)現(xiàn)托莫西汀對(duì)妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接的有害作用(見【藥理毒理】項(xiàng)下毒理相應(yīng)內(nèi)容)。關(guān)于托莫西汀妊娠期暴露的臨床數(shù)據(jù)有限。這些數(shù)據(jù)不足以表明托莫西汀與妊娠和/或哺乳的不良結(jié)局有關(guān)或無關(guān)。妊娠期間不應(yīng)使用托莫西汀，除非潛在獲益超過了對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

哺乳

托莫西汀和/或其代謝產(chǎn)物在大鼠的乳汁中分泌。目前尚不清楚托莫西汀是否在人類的乳汁中分泌。由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，因此哺乳期間應(yīng)避免使用托莫西汀。

【兒童用藥】

6歲以下兒童患者用藥的安全有效性尚未確立。

【老年用藥】

尚未系統(tǒng)地評(píng)價(jià)65歲以上患者使用托莫西汀的情況。

【藥物相互作用】

單胺氧化酶抑制劑(MAOI)

托莫西汀不應(yīng)與MAOI同時(shí)使用(見【禁忌】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

CYP2D6抑制劑(SSRI(例如氟西汀、帕羅西汀)、奎尼丁、特比萘芬)

托莫西汀經(jīng)CYP2D6途徑代謝，因此使用上述藥物的患者中，其藥物暴露量可能會(huì)升高6-8倍，Css最多可升高3-4倍。已使用CYP2D6抑制劑的患者可能需要減緩劑量遞增速率并降低最終劑量。如果托莫西汀劑量遞增至合適劑量后開始處方或停止使用CYP2D6抑制劑，應(yīng)重新評(píng)價(jià)患者的臨床反應(yīng)和耐受性，以確定是否需要調(diào)整劑量。

托莫西汀的體內(nèi)暴露量出現(xiàn)臨床相關(guān)升高的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，因此CYP2D6弱代謝型患者在合并使用托莫西汀和除CYP2D6以外的其他細(xì)胞色素P450酶的強(qiáng)效抑制劑時(shí)須謹(jǐn)慎。

沙丁胺醇(或其他β2受體激動(dòng)劑)

接受沙丁胺醇(或其他β2受體激動(dòng)劑)高劑量霧化吸入或全身給藥的患者應(yīng)慎用托莫西汀，因?yàn)榭赡軙?huì)出現(xiàn)心血管影響。

關(guān)于該相互作用的研究結(jié)果是互相矛盾的。合并使用托莫西汀(60 mg，每天2次，連續(xù)5天)和沙丁胺醇(全身給藥，600 μg，2小時(shí)內(nèi)靜脈輸注給藥)會(huì)導(dǎo)致心率和血壓升高。最初合并使用沙丁胺醇和托莫西汀后該作用最明顯，但8小時(shí)后恢復(fù)至基線值。然而，在一項(xiàng)針對(duì)托莫西汀強(qiáng)代謝型亞洲健康成年人進(jìn)行的單獨(dú)研究中，標(biāo)準(zhǔn)吸入劑量的沙丁胺醇(200 μg)與托莫西汀(80 mg，每天一次，連續(xù)5天)短期合并用藥時(shí)，受試者的血壓和心率并未增加。合用或不合用托莫西汀的情況下，多次吸入沙丁胺醇(800 μg)后的心率無差異。合并使用上述藥物期間，應(yīng)注意監(jiān)測心率和血壓，如心率和血壓顯著升高，應(yīng)調(diào)整托莫西汀或沙丁胺醇(或其他β2受體激動(dòng)劑)的劑量。

托莫西汀與其他具有QT延長作用的藥物(例如神經(jīng)松弛劑、IA類和III類抗心律失常藥、莫西沙星、紅霉素、美沙酮、甲氟喹、三環(huán)類抗抑郁藥、鋰或西沙比利)、導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂的藥物(例如噻嗪類利尿劑)和抑制CYP2D6的藥物同時(shí)給藥，可能會(huì)導(dǎo)致QT間期延長風(fēng)險(xiǎn)增加。

接受托莫西汀治療時(shí)，有癲癇發(fā)作的潛在風(fēng)險(xiǎn)。與已知可降低癲癇發(fā)作閾值的藥物(例如三環(huán)類抗抑郁藥或SSRI、神經(jīng)松弛劑、吩噻嗪類或丁酰苯、甲氟喹、氯喹、安非他酮或曲馬朵)合并使用時(shí)須謹(jǐn)慎(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。另外，建議在停用苯二氮卓類藥物合并治療時(shí)須謹(jǐn)慎，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致撤藥性癲癇發(fā)作。

降壓藥

托莫西汀和降壓藥同時(shí)使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。因?yàn)榭赡軐?dǎo)致血壓升高，托莫西汀可能降低降壓藥/高血壓治療藥物的有效性。應(yīng)注意監(jiān)測血壓，如血壓出現(xiàn)顯著變化，應(yīng)回顧托莫西汀或降壓藥的治療情況。

升壓藥或能導(dǎo)致血壓升高的藥物

托莫西汀可能會(huì)加重對(duì)血壓的影響，因此當(dāng)其與升壓藥或可導(dǎo)致血壓升高的藥物(例如沙丁胺醇)同時(shí)使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。應(yīng)注意監(jiān)測血壓，如血壓出現(xiàn)顯著變化，應(yīng)回顧托莫西汀或升壓藥的治療情況。

影響去甲腎上腺素的藥物

影響去甲腎上腺素的藥物和托莫西汀合并使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)橛挟a(chǎn)生疊加或協(xié)同藥理學(xué)效應(yīng)的可能。例如，丙咪嗪、文拉法辛和米氮平等抗抑郁藥，或者解充血藥偽麻黃堿或去氧腎上腺素。

影響胃液pH值的藥物

升高胃液pH值的藥物(氫氧化鎂/氫氧化鋁、奧美拉唑)不影響鹽酸托莫西汀的生物利用度。

高血漿蛋白結(jié)合率的藥物

在體外研究中，進(jìn)行了托莫西汀和高血漿蛋白結(jié)合率藥物在治療濃度下的藥物置換研究。托莫西汀不影響華法令、乙酰水楊酸、苯妥英鈉或安定與人白蛋白的結(jié)合。同樣，這些化合物也不影響托莫西汀與人白蛋白的結(jié)合。

【藥物過量】

癥狀和體征

托莫西汀上市后，已有關(guān)于單獨(dú)用藥時(shí)出現(xiàn)非致命性的急性和慢性過量的報(bào)告。最常報(bào)告的關(guān)于急性和慢性過量的癥狀有胃腸道癥狀、嗜睡、頭暈、震顫和行為異常。多動(dòng)和激動(dòng)也已經(jīng)被報(bào)告。還觀察到了輕至中度交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的癥狀和體征(例如，心動(dòng)過速、血壓升高、瞳孔擴(kuò)大、口干)并收到了瘙癢和皮疹報(bào)告。大多數(shù)事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度。在一些涉及托莫西汀的用藥過量病例中，有癲癇發(fā)作的報(bào)告，QT間期延長很罕見。也有致命性急性過量的報(bào)告，涉及托莫西汀和至少一種其他藥物混合使用。

關(guān)于托莫西汀用藥過量的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)有限。在臨床試驗(yàn)中未出現(xiàn)致命性用藥過量。

藥物過量的處理

應(yīng)保持氣道通暢。如果距患者用藥不到1小時(shí)，可給予活性炭限制藥物吸收。建議監(jiān)測心臟和生命體征，并采取適當(dāng)?shù)膶?duì)癥和支持療法。觀察患者至少6小時(shí)。托莫西汀的蛋白結(jié)合率很高，因此使用透析來處理用藥過量可能作用不大。

【臨床試驗(yàn)】

兒童人群

在超過5000名兒童和青少年ADHD患者中進(jìn)行了托莫西汀研究。在6項(xiàng)持續(xù)時(shí)間為6-9周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中首先確定了托莫西汀在ADHD治療方面的急性療效。通過比較托莫西汀治療組和安慰劑組從基線到終點(diǎn)的平均變化來評(píng)價(jià)ADHD的體征和癥狀。所有6項(xiàng)試驗(yàn)中，托莫西汀在減輕ADHD體征和癥狀方面均統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)于安慰劑。

此外，在一項(xiàng)超過400名兒童和青少年參加的1年期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中證明了托莫西汀在維持癥狀緩解方面的療效，該試驗(yàn)主要在歐洲進(jìn)行(首先是約3個(gè)月的開放性急性治療，隨后是9個(gè)月的雙盲安慰劑對(duì)照維持治療)。1年后，托莫西汀治療組和安慰劑組的患者復(fù)發(fā)比例分別為18.7%和31.4%。托莫西汀治療1年后，繼續(xù)接受托莫西汀治療6個(gè)月的患者與停止活性藥物治療并改為安慰劑治療的患者相比，復(fù)發(fā)或部分癥狀復(fù)發(fā)的可能性較小(分別為2% vs. 12%)。對(duì)于兒童和青少年，長期治療期間應(yīng)定期評(píng)估持續(xù)治療的價(jià)值。

托莫西汀每日一次晨服或分次在早晨及下午/傍晚服藥均有效。經(jīng)老師和家長確認(rèn)，托莫西汀每日一次給藥在降低ADHD癥狀嚴(yán)重度方面統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著大于安慰劑。

活性對(duì)照藥研究

一項(xiàng)旨在檢驗(yàn)托莫西汀是否不劣于標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥哌醋甲酯緩釋劑的隨機(jī)、雙盲、平行組、6周兒童研究顯示，該對(duì)照藥物的緩解率優(yōu)于托莫西汀。有效者比例分別為23.5%(安慰劑)、44.6%(托莫西汀)和56.4%(哌醋甲酯)。托莫西汀和對(duì)照藥物均在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于安慰劑，哌醋甲酯在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于托莫西汀(p=0.016)。但是，該研究排除了對(duì)興奮劑無反應(yīng)的患者。

以下內(nèi)容來自本品英國上市說明書，中國未批準(zhǔn)本品用于成人治療。

成年人群

在超過4800名符合DSM-IV中ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)的成人中進(jìn)行了托莫西汀研究。在持續(xù)時(shí)間為10-16周的6項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中確定了托莫西汀對(duì)成人治療的急性療效。通過比較托莫西汀治療組和安慰劑治療組從基線到終點(diǎn)的平均變化來評(píng)價(jià)ADHD的體征和癥狀。所有6項(xiàng)試驗(yàn)中，托莫西汀在減輕ADHD癥狀和體征方面均統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)于安慰劑(表X)。在全部6項(xiàng)急性研究中，托莫西汀治療患者在終點(diǎn)時(shí)的臨床總體印象-嚴(yán)重度(CGI-S)評(píng)分改善統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著大于安慰劑治療患者;在評(píng)估ADHD相關(guān)功能改善的全部3項(xiàng)急性研究中，托莫西汀治療患者的ADHD相關(guān)功能改善統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著大于安慰劑治療患者(表X)。兩項(xiàng)6個(gè)月安慰劑對(duì)照研究證實(shí)了托莫西汀的長期療效，但是第三項(xiàng)長期研究并未證實(shí)這一點(diǎn)(表X)。

表X 安慰劑對(duì)照研究中療效測量指標(biāo)的平均變化

縮略詞：AAQoL = 成人ADHD生活質(zhì)量總評(píng)分;AISRS = 成人ADHD研究者癥狀評(píng)定量表總評(píng)分;ATX = 托莫西汀;CAARSInv:SV = Conners成人ADHD評(píng)定量表，研究者評(píng)定的篩選版本總ADHD癥狀評(píng)分;CGI-S = 臨床總體印象-嚴(yán)重度;LOCF = 末次觀察結(jié)轉(zhuǎn);PBO = 安慰劑。

a ADHD癥狀量表;研究LYBY的結(jié)果來自AISRS;所有其他研究的結(jié)果來自CAARS-Inv:SV。

采用基線觀察結(jié)轉(zhuǎn)法對(duì)無基線后測量值患者(即所有治療患者)進(jìn)行靈敏度分析，其結(jié)果與表X中的結(jié)果一致。

采用多種先驗(yàn)與事后定義，對(duì)所有6項(xiàng)急性研究和2項(xiàng)成功長期研究中具有臨床意義的療效進(jìn)行的分析顯示，托莫西汀治療患者中的有效率統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著高于安慰劑治療患者(表Y)。

表Y 安慰劑對(duì)照研究匯總中符合緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)量(n)和百分比

a囊括了表X中的所有研究，除了：急性CGI-S緩解分析排除了2項(xiàng)共病患者研究(LYBY、LYDQ);急性CAARS緩解分析排除了1項(xiàng)研究，在該研究中未進(jìn)行CAARS評(píng)定(LYBY)。

在急性研究中，有兩項(xiàng)研究考察了伴發(fā)酗酒或社交焦慮障礙的ADHD患者。在這兩項(xiàng)研究中，患者的ADHD癥狀均得到了改善。在伴發(fā)酗酒的研究中，托莫西汀和安慰劑之間的飲酒行為無差異。在伴發(fā)焦慮的研究中，伴發(fā)的焦慮情況未因托莫西汀治療而加重。

一項(xiàng)研究在經(jīng)過最初24周的活性藥物治療期后，將符合具有臨床意義的療效標(biāo)準(zhǔn)(定義為CAARS-Inv:SV和CGI-S評(píng)分均有改善)的患者以雙盲方式隨機(jī)分配至托莫西汀治療組或安慰劑對(duì)照組，進(jìn)行額外6個(gè)月的治療，結(jié)果證明了托莫西汀在維持癥狀緩解方面的療效。6個(gè)月治療結(jié)束時(shí)，托莫西汀治療組中仍符合具有臨床意義的療效標(biāo)準(zhǔn)的患者比例大于安慰劑治療組(64.3% vs. 50.0%;p=0.001)。托莫西汀治療組證明在功能維持方面優(yōu)于安慰劑治療組，表現(xiàn)為3個(gè)月間期(p=0.003)和6個(gè)月間期(p=0.002)時(shí)成人ADHD生活質(zhì)量(AAQoL)總評(píng)分的平均變化較低。

QT/QTc研究

在健康成年CYP2D6弱代謝型(PM)受試者中進(jìn)行了一項(xiàng)全面QT/QTc研究，托莫西汀給藥劑量高達(dá)60 mg，每日2次，結(jié)果證明在最高預(yù)期濃度下，托莫西汀對(duì)QTc間期的影響與安慰劑無顯著差異。隨著托莫西汀濃度增加，QTc間期略微延長。

【藥理毒理】

作用機(jī)制和藥效學(xué)效應(yīng)

托莫西汀是一種具有高度選擇性的強(qiáng)效突觸前去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(推測這是其作用機(jī)制)，其對(duì)5-羥色胺或多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體無直接影響。托莫西汀對(duì)其他去甲腎上腺素能受體或?qū)ζ渌窠?jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體或受體的親和力極小。托莫西汀有兩種主要氧化代謝產(chǎn)物：4-羥基托莫西汀和N-去甲基托莫西汀。4-羥基托莫西汀也是去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，與托莫西汀等效，但是與托莫西汀不同的是，該代謝產(chǎn)物對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體也有一定抑制活性。但是，對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響可能極小，因?yàn)榇蟛糠?-羥托莫西汀會(huì)被進(jìn)一步代謝，故其在血漿中的濃度非常低(在強(qiáng)代謝者中為托莫西汀濃度的1%，在弱代謝者中為托莫西汀濃度的0.1%)。與托莫西汀相比，N-去甲基托莫西汀的藥理學(xué)活性非常低。穩(wěn)態(tài)時(shí)，強(qiáng)代謝者中N-去甲基托莫西汀的血漿濃度較低，弱代謝者中與母體藥物濃度相當(dāng)。

托莫西汀不是精神興奮劑，也不是安非他明衍生物。在一項(xiàng)比較托莫西汀和安慰劑作用的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、藥物濫用可能性成人研究中，托莫西汀不會(huì)產(chǎn)生興奮或欣快反應(yīng)模式。

毒理研究

基于傳統(tǒng)安全性藥理學(xué)研究、重復(fù)劑量毒性研究、遺傳毒性研究、致癌性研究或生殖毒性研究，臨床前數(shù)據(jù)顯示本品對(duì)人體無特殊危害。由于動(dòng)物對(duì)藥物的臨床反應(yīng)(或夸大的藥理學(xué)反應(yīng))所造成的劑量限制以及不同物種間的代謝差異，非臨床研究中動(dòng)物在其最大耐受劑量下所產(chǎn)生的托莫西汀暴露量近似于或略高于CYP2D6弱代謝者在推薦的最大日劑量下所達(dá)到的暴露量。

在幼年大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)研究以評(píng)價(jià)托莫西汀對(duì)生長和神經(jīng)行為及性發(fā)育的影響。觀察到陰道開放(所有劑量)和包皮分離(≥10 mg/kg/天)的時(shí)間略有推遲，附睪重量和精子數(shù)量(≥10 mg/kg/天)略有降低;但是，對(duì)生育力或生殖能力無影響。這些結(jié)果對(duì)人類的意義尚不清楚。

托莫西汀以高達(dá)100 mg/kg/天劑量在整個(gè)器官形成期通過強(qiáng)飼法給予妊娠家兔。在該劑量下，3項(xiàng)研究中有1項(xiàng)觀察到活胎減少、早期吸收胎增加、頸動(dòng)脈起源異常和鎖骨下動(dòng)脈缺如的發(fā)生率略有升高。這些結(jié)果是在產(chǎn)生輕微母體毒性的劑量下觀察到的。這些結(jié)果的發(fā)生率在歷史對(duì)照值以內(nèi)。這些結(jié)果的無效應(yīng)劑量為30 mg/kg/天。100 mg/kg/天劑量下家兔的非結(jié)合托莫西汀暴露量(AUC)約為最大日劑量1.4 mg/kg/天下人體暴露量的3.3倍(CYP2D6強(qiáng)代謝型)和0.4倍(CYP2D6弱代謝型)。3項(xiàng)家兔研究中有一項(xiàng)的結(jié)果不確定，對(duì)人類的意義尚不清楚。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

托莫西汀在兒童和青少年中的藥代動(dòng)力學(xué)與成人中類似。尚未在6歲以下的兒童中評(píng)價(jià)托莫西汀的藥代動(dòng)力學(xué)。

藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示托莫西汀膠囊和托莫西汀口服溶液具有生物等效性。

吸收：托莫西汀口服給藥后吸收快速且?guī)缀跬耆晃眨诮o藥后平均約1-2小時(shí)達(dá)到最大觀察血漿濃度(Cmax)?？诜o藥后托莫西汀的絕對(duì)生物利用度范圍為63%-94%，這取決于首過效應(yīng)的個(gè)體間差異。托莫西汀可單獨(dú)服用或與食物同服。

分布：托莫西汀分布廣泛，血漿蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合率高(98%)。

生物轉(zhuǎn)化：托莫西汀主要通過細(xì)胞色素P450 2D6(CYP2D6)酶途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。該途徑活性降低的個(gè)體(弱代謝者)在高加索人中約占7%，這些人的托莫西汀血漿濃度高于活性正常的人(強(qiáng)代謝者)。弱代謝者中托莫西汀的AUC約為強(qiáng)代謝型的10倍，Css,max約為強(qiáng)代謝型的5倍。形成的主要氧化代謝產(chǎn)物為4-羥托莫西汀，該代謝產(chǎn)物快速被葡萄糖醛酸化。4-羥托莫西汀與托莫西汀等效，但是血漿濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于托莫西汀。盡管4-羥托莫西汀主要通過CYP2D6形成，但是在缺乏CYP2D6活性的個(gè)體中，4-羥托莫西汀可通過其他幾種細(xì)胞色素P450酶形成，只是速度較慢。在治療劑量下托莫西汀不抑制或減少CYP2D6。

細(xì)胞色素P450酶：托莫西汀不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞色素P450酶(包括CYP1A2、CYP3A、CYP2D6和CYP2C9)出現(xiàn)有臨床意義的抑制或降低。

消除：口服給藥后托莫西汀在強(qiáng)代謝者中的平均消除半衰期為3.6小時(shí)，在弱代謝者中為21小時(shí)。托莫西汀主要以4-羥托莫西汀-O-葡萄糖醛酸形式排出體外，主要經(jīng)尿液排泄。

線性/非線性：強(qiáng)代謝者和弱代謝者中，托莫西汀的藥代動(dòng)力學(xué)在所研究的劑量范圍內(nèi)均呈線性。

特殊人群

與具有相同CYP2D6強(qiáng)代謝基因型的健康對(duì)照相比，肝損傷導(dǎo)致托莫西汀清除率降低、暴露量增加(中度損傷者AUC增加2倍，重度損傷者增加4倍)、母體藥物半衰期延長。中度至重度肝損傷患者(Child Pugh B級(jí)和C級(jí))應(yīng)調(diào)整初始劑量和目標(biāo)劑量(見【用法用量】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

終末期腎病(ESRD)受試者中托莫西汀的平均血漿濃度通常高于健康對(duì)照受試者的平均血漿濃度，表現(xiàn)為Cmax(差異為7%)和AUC0-￥(差異約為65%)升高。根據(jù)體重進(jìn)行調(diào)整后，兩組間的差異最小化。ESRD個(gè)體中托莫西汀及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)表明無需進(jìn)行劑量調(diào)整(見【用法用量】項(xiàng)下相應(yīng)內(nèi)容)。

【貯藏】室溫(10～30℃)密封保存。

【包裝】采用帶有兒童安全蓋的棕色玻璃瓶包裝，還配有1個(gè)5mL聚乙烯口服給藥器(以0.1mL為刻度單位)。100 mL/瓶，1瓶/盒。

【有效期】24個(gè)月

首次開封后保質(zhì)期為45天。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH11802023

【批準(zhǔn)文號(hào)】國藥準(zhǔn)字H20234056

【藥品上市許可持有人】

企業(yè)名稱：煙臺(tái)巨先藥業(yè)有限公司

注冊(cè)地址：煙臺(tái)市福山區(qū)門樓工業(yè)園朝陽路92號(hào)

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